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靜注人免疫球蛋白（IVIG）是從健康獻(xiàn)血者血漿中分離提純的血液制品，特異性抗體是IVIG的活性組分，包括所有亞型的IgG和少量IgA及IgM。

IVIG可作為原發(fā)性免疫缺陷病的替代治療（常用劑量400~600 mg/kg），而近年來(lái)大劑量IVIG療法（1~2 g/kg）在部分難治性和危重皮膚病中應(yīng)用廣泛，療效較為肯定，不良反應(yīng)少，治療機(jī)制和推薦方案已有初步探究。

本文綜述了大劑量IVIG的抗炎機(jī)制、在難治和重癥皮膚病中的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，以期為其在皮膚科的規(guī)范使用提供參考。

一、大劑量IVIG的抗炎機(jī)制

1. Fab段介導(dǎo)的抗炎機(jī)制

① 阻斷Fas與其配體（FasL）結(jié)合，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡；

② IVIG含有抗獨(dú)特型表位、抗多種細(xì)胞因子和抗黏附分子的特異性抗體，可中和超抗原、減少循環(huán)抗體。Mimouni等證實(shí)在尋常型天皰瘡的新生鼠模型中，僅需從IVIG中純化的抗橋粒芯糖蛋白1和3抗體獨(dú)特型表位抗體30 μg即可達(dá)到與2 mg大劑量IVIG同樣的疾病緩解率；

③ 中和活化的補(bǔ)體蛋白，如過(guò)敏毒素C3a、C5a，減少靶細(xì)胞表面膜攻擊復(fù)合物形成，防止靶細(xì)胞溶解和組織損傷，減輕炎癥反應(yīng)。

2. Fc段介導(dǎo)的抗炎機(jī)制

① IgG半衰期依賴新生Fc受體（FcRn），拮抗FcRn可縮短IgG半衰期；大劑量IVIG與自身抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FcRn，致自身抗體分解代謝增強(qiáng)，促進(jìn)體內(nèi)致病性自身抗體清除。

② IgG抗體Fc段可與免疫細(xì)胞表面的活化性FcγR結(jié)合，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，如吞噬及抗體依賴的細(xì)胞毒作用等；而大劑量IVIG競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合活化性FcγR，阻斷自身抗體或免疫復(fù)合物與其結(jié)合。FcγRⅢ為活化性FcγR，抗FcγRⅢ的單克隆抗體與大劑量IVIG均可抑制特發(fā)性血小板減少性紫癜小鼠的血小板清除，但在FcγⅢR敲除小鼠中無(wú)法發(fā)揮治療作用，提示IVIG抗炎依賴FcγRⅢ，且與活化性FcγRⅢ的拮抗相關(guān)；

③ 大劑量IVIG還可提高B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞等表面的抑制性受體FcγRⅡb表達(dá)，降低活化性與抑制性FcγR的比例，提高免疫細(xì)胞活化閾值。Pagan等提出該過(guò)程與IVIG中高唾液酸化的Fc片段相關(guān)。

二、大劑量IVIG在重癥皮膚病中的應(yīng)用

1. 重癥藥疹

2017年歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)制定的大劑量IVIG應(yīng)用指南將IVIG和對(duì)癥支持治療共同作為中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的一線治療，在明確診斷后立即使用IVIG，并作為單一系統(tǒng)治療。

推薦總劑量≥ 3 g/kg IVIG，連續(xù)沖擊3 ~ 5 d，僅用1個(gè)周期。在一項(xiàng)納入65例Stevens-Johnson綜合征（SJS）、TEN患者的回顧性研究中，與甲潑尼龍單藥組相比，IVIG總劑量2 g/kg連續(xù)沖擊5 d后，IVIG聯(lián)合甲潑尼龍組TEN患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡比僅為0.85，TEN和SJS患者住院時(shí)間分別縮短11 d和9 d，提示大劑量IVIG可阻止SJS、TEN進(jìn)展并降低死亡率。

不同于SJS、TEN，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是藥物超敏反應(yīng)綜合征（DRESS）的一線方案。2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)變態(tài)反應(yīng)性疾病專業(yè)委員會(huì)制定的DRESS診治專家共識(shí)、2019年日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)編寫的DRESS特邀綜述均指出，對(duì)于存在糖皮質(zhì)激素禁忌證或治療抵抗的患者可加用大劑量IVIG，且IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素效果優(yōu)于IVIG單藥。中國(guó)DRESS診治專家共識(shí)推薦的IVIG劑量為0.2 ~ 0.4 g·kg-1·d-1，3 d后若效果不佳，建議劑量增至0.6 ~ 0.8 g·kg-1·d-1。一項(xiàng)納入27例DRESS患者的回顧性研究顯示，在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上每天應(yīng)用0.4 g/kg IVIG沖擊治療，連續(xù)5 d，疾病停止進(jìn)展時(shí)間較糖皮質(zhì)激素單藥組縮短3 d。

2. 難治性皮肌炎（DM）

對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療抵抗、減量后反復(fù)發(fā)作、有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證等難治性DM患者，2017年歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)制定的大劑量IVIG應(yīng)用指南將大劑量IVIG納入DM二線治療方案，并認(rèn)為其與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)用效果更好。其推薦總劑量為2 g/kg IVIG，每月連續(xù)用2 ~ 5 d，連續(xù)用6個(gè)月以維持療效，6 ~ 18個(gè)月間逐漸延長(zhǎng)給藥間隔至6周，18個(gè)月后嘗試停藥。

3. 自身免疫性大皰病

目前，治療自身免疫性大皰病的一線藥物為局部和系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。2020年美國(guó)天皰瘡診治專家意見(jiàn)推薦將大劑量IVIG（每月2 g/kg，分2 ~ 5 d連續(xù)給藥）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/或一種免疫抑制劑（如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯）作為二線治療。需要注意的是，大劑量IVIG治療應(yīng)始終作為一種輔助治療而不推薦單用，且應(yīng)在免疫抑制治療的早期或中期使用，以免患者的骨髓功能受到過(guò)度抑制后影響IVIG的療效。一項(xiàng)1999—2010年的文獻(xiàn)回顧分析中，評(píng)估IVIG聯(lián)合潑尼松和/或免疫抑制劑治療151例天皰瘡患者的療效，經(jīng)每月1 ~ 2 g/kg大劑量IVIG治療4 ~ 6個(gè)月后，90%患者癥狀減輕。

如果患者對(duì)大劑量IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/或另一種免疫抑制劑反應(yīng)均不佳，或在停止IVIG治療后復(fù)發(fā)，則可考慮大劑量IVIG聯(lián)合利妥昔單抗治療。利妥昔單抗通過(guò)靶向B細(xì)胞表面的CD20來(lái)清除B細(xì)胞，減少自身抗體產(chǎn)生。

4. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

2020中國(guó)SLE診療指南指出，對(duì)出現(xiàn)血小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血的患者，建議使用糖皮質(zhì)激素或IVIG治療（證據(jù)質(zhì)量D，推薦強(qiáng)度2級(jí)）；對(duì)于難治性或合并感染的SLE患者，可考慮在原治療基礎(chǔ)上加用IVIG治療，可能改善患者的臨床結(jié)局（證據(jù)質(zhì)量D，推薦強(qiáng)度2級(jí)）。

三、大劑量IVIG在特殊人群中的使用

大劑量IVIG的安全性較好，在成人和兒童（< 18周歲）疾病中應(yīng)用廣泛。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示，IVIG可能成為兒童重癥特應(yīng)性皮炎的有效治療方法。其中，40例中重度特應(yīng)性皮炎患兒接受2 g/kg大劑量IVIG治療3個(gè)月，治療結(jié)束后特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度評(píng)分顯著降低，但只持續(xù)了6個(gè)月，關(guān)于停藥后能否長(zhǎng)期受益，有待更多的隨機(jī)對(duì)照研究和隨訪研究驗(yàn)證。2020年澳大利亞/新西蘭特應(yīng)性皮炎管理指南將大劑量IVIG治療（每月2 g/kg，連續(xù)治療3 ~ 6個(gè)月）列為特應(yīng)性皮炎的三線用藥。此外，Tekin等報(bào)道了1例糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的5月齡大皰性類天皰瘡患兒，加用0.4 g/kg IVIG連續(xù)治療5 d后病情迅速改善，治療2個(gè)療程（間隔2.5周）后皮損幾乎完全消退。

美國(guó)食品與藥品管理局將IVIG的妊娠期藥物列為C級(jí)（缺乏人體或動(dòng)物的對(duì)照研究，療效可能大于風(fēng)險(xiǎn)），相較于大部分免疫抑制劑因致畸等原因禁用于妊娠女性，IVIG有一定優(yōu)勢(shì)。大劑量IVIG已成功用于治療妊娠合并狼瘡腎炎、血管炎、血小板減少癥、自身免疫性大皰病或抗磷脂綜合征等患者。

大劑量IVIG是天皰瘡患者妊娠期較安全的系統(tǒng)治療方式，不增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)新生兒無(wú)明顯影響。Ahmed等報(bào)道了8例妊娠期尋常型天皰瘡患者，每月接受1次大劑量IVIG治療（2 g/kg，分3 d連續(xù)輸注），其中7例對(duì)IVIG治療反應(yīng)良好，平均治療4.5個(gè)月后皮損消退，無(wú)產(chǎn)后發(fā)作，且嬰兒未患天皰瘡，但1例因劇烈頭痛無(wú)法耐受IVIG而改用潑尼松治療，妊娠期間皮損控制，但產(chǎn)后皮損加重。

四、預(yù)防大劑量IVIG不良反應(yīng)的發(fā)生

IVIG常見(jiàn)的不良反應(yīng)較輕微，包括惡心、頭痛、肌痛、乏力和發(fā)熱性輸液反應(yīng)，多發(fā)生于輸液后30 ~ 60 min，這些反應(yīng)與凝集性免疫球蛋白、抗原抗體復(fù)合物形成及補(bǔ)體激活有關(guān)，通常具有自限性，可以通過(guò)IVIG治療前靜脈滴注氫化可的松50 ~ 100 mg、改變輸液速度或使用抗過(guò)敏、止痛或退熱藥物來(lái)避免或控制。溶血和中性粒細(xì)胞減少反應(yīng)通常較輕微，被認(rèn)為由血型抗體和抗中性粒細(xì)胞抗體引起，在治療早期應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)。

嚴(yán)重的不良反應(yīng)少見(jiàn)，包括血栓和栓塞、肺水腫和嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，原因可能是治療過(guò)程中血液流變學(xué)變化、血容量過(guò)大或?qū)?/span>IVIG中少量IgA的過(guò)敏反應(yīng)，通常見(jiàn)于選擇性IgA缺乏癥患者。因此，在用藥前建議檢查患者血液黏度，必要時(shí)篩查IgA抗體。對(duì)于中老年患者，應(yīng)用大劑量IVIG前應(yīng)注意是否有心血管、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病和肝腎功能不良等基礎(chǔ)疾病，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，避免血栓栓塞、肺水腫和肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。

五、小結(jié)與展望

大劑量IVIG沖擊治療在多種難治性和危重皮膚病中均有較好的療效和安全性，已逐漸成為重癥皮膚病的治療選擇。大劑量IVIG在皮膚科的適應(yīng)證詳見(jiàn)表1。

表1 大劑量靜脈注射用免疫球蛋白在皮膚科的適應(yīng)證

掌握其適應(yīng)證，以及其在不同疾病和人群中應(yīng)用的時(shí)機(jī)及聯(lián)合藥物的選擇非常重要。大劑量IVIG可作為單一系統(tǒng)給藥治療TEN，建議聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療DM、自身免疫性大皰病、SLE。

其應(yīng)用于重癥藥疹的推薦總劑量≥ 3 g/kg，連續(xù)沖擊3 ~ 5 d，僅用1個(gè)周期，DM、自身免疫性大皰病的推薦總劑量為2 g/kg，SLE的推薦總劑量0.4 ~ 2 g/kg，分2 ~ 5 d連續(xù)給藥，每4周為1個(gè)周期，6個(gè)月后可逐漸延長(zhǎng)間隔時(shí)間至最長(zhǎng)6周，可根據(jù)病情長(zhǎng)期給藥。TEN目前評(píng)估大劑量IVIG療效的臨床試驗(yàn)仍相對(duì)較少，證據(jù)等級(jí)較低，因此大劑量IVIG治療的指征與用法仍需大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。此外，IVIG的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。